Wojna i 5-letnie rządy hitlerowskie w Poznaniu przyczyniły się do znacznych zniszczeń w zbiorach i archiwaliach PTPN, ale względnie łaskawie obeszły się z ich częścią archeologiczną. W 1939 r. Dział Prehistoryczny Muzeum Wielkopolskiego został włączony do reaktywowanego przez Niemców Kaiser Friedrich Museum (Muzeum Cesarza Fryderyka), a w 1940 r. jego zbiory zostały przejęte przez Landesamt für Vorgeschichte (Krajowy Urząd Prahistorii), który zajął na swoje potrzeby gmach PTPN. Z dziedzińca budynku usunięto pomnik Adama Mickiewicza, a z elewacji medaliony Cieszkowskiego, Krasińskiego i Chopina. Część sal wystawienniczych na parterze zamieniono na pomieszczenia biurowe, wybudowano też schrony przeciwlotnicze dla zabytków.
Sytuacja kolekcji zabytków archeologicznych PTPN zdeponowanych w Dziale Prehistorycznym Muzeum Wielkopolsiego uległa pogorszeniu w końcowym okresie okupacji hitlerowskiej.
Szczególnie ucierpiały jego zbiory podczas walk prowadzonych o Poznań w 1945 r. Wtedy to urządzono w magazynach muzealnych składnicę mundurów i butów żołnierskich, w pracowni fotograficznej stajnię dla koni, a w piwnicach składnicę amunicji. Naczyń prehistorycznych użyto natomiast m.in. do osłony otworów okiennych przed ostrzałem i jako materiał do budowy stanowisk strzeleckich. Na skutek działań wojennych, stanowiący siedzibę Działu Prehistorycznego Muzeum Wielkopolskiego budynek PTPN został uszkodzony, a część jego kolekcji zabytków archeologicznych zniszczona, przemieszana, wywieziona do Niemiec lub zrabowana.
Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości w 1945 r. utworzone zostało samodzielne Muzeum Prehistoryczne, które w 1950 r. przemianowano na Muzeum Archeologiczne. Jego siedziba od 1969 r. mieści się w Pałacu Górków, przy ulicy Wodnej 27. Tutaj właśnie znalazła swoje poczesne miejsce kolekcja zachowanych zabytków archeologicznych ze zbiorów PTPN, a także ich dokumentacja obejmująca katalog i inwentarze oraz inne archiwalia.
Pomimo zniszczeń i strat już w 1945 r. wznowiła swoją działalność Komisja Historyczna PTPN, a w 1956 r. Józef Kostrzewski reaktywował działającą do dnia dzisiejszego przy PTPN Komisję Archeologiczną, która prowadzi m. in. działalność badawczą, edukacyjną i wydawniczą. Przy PTPN działa również Fundacja Brzeskich wspierająca badania wykopaliskowe obiektów średniowiecznych.
